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溶出試驗中使用表面活性劑時注意事項
來源:藥渡經(jīng)緯 瀏覽 975 次 發(fā)布時間:2022-09-20
在難溶性藥物的溶出方法開發(fā)過程中,有時會使用到表面活性劑來提高藥物的溶出,這其中可能會遇到很多“有趣”的問題,本文進(jìn)行了簡要分析,供廣大研發(fā)人員討論。
1、加入表面活性劑前應(yīng)做哪些研究?
通常情況下,如果藥典中的常規(guī)介質(zhì)(如pH1.0-3.0鹽酸溶液、pH4.0或4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水)能夠使難溶性藥物完全溶出,則不必考慮在溶出介質(zhì)中加入表面活性劑。對于一些不能通過常規(guī)介質(zhì)測定的難溶性藥物,選擇加入表面活性劑往往是“最后的選擇”。加入表面活性劑雖然能夠提高溶出,但有時可能會“掩蓋”制劑的某些性能,極有可能出現(xiàn)體外溶出曲線相似,體內(nèi)不等效的情況,因此無論有無可以參考的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或溶出條件,表面活性劑的使用都應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)評估,不能直接套用已有方法中的種類或濃度。
通常在確定要加入表面活性劑之前,應(yīng)進(jìn)行以下研究,證明制劑在截止時間內(nèi),藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%,如果有一種溶出介質(zhì)達(dá)到85%以上則可以不必考慮使用表面活性劑。
(1)不含表面活性劑的常規(guī)四種或多種介質(zhì)中的溶出曲線考察(0%濃度)。此時可以根據(jù)情況選擇900ml或1000ml體積,在常規(guī)低轉(zhuǎn)速下,如50rpm(槳法)或100籃法下進(jìn)行研究,繪制自制制劑和/或參比制劑溶出曲線。
(2)提高轉(zhuǎn)速(常用)。如75rpm、100rpm、150rpm等,根據(jù)USP規(guī)定,超過150rpm的轉(zhuǎn)速不推薦使用。
(3)增加采集時間,考察是否達(dá)到平臺。此法比較耗時,通常確定截止時間最長為60min-120min。
(4)根據(jù)藥物性質(zhì),有時可考察不同離子強(qiáng)度,不同鹽種類的影響。
此外,還應(yīng)測定藥物的pH-溶解度曲線,結(jié)合以上結(jié)果確定在何種溶出量較低的介質(zhì)中加入表面活性劑。
2、使用表面活性劑時應(yīng)進(jìn)行哪些研究?
如果上述條件都不合適,可以考慮采用加入表面活性劑,此時應(yīng)查詢國內(nèi)外文獻(xiàn)、專利、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)選擇表面活性劑的種類。篩選時,應(yīng)根據(jù)情況考慮涵蓋所有常用種類的表面活性劑,比如陰離子型、陽離子型、和非離子型。USP中列舉了多種商品化的表面活性劑及其臨界膠束濃度(Critical Micelle Concentration,CMC)的近似臨界值,在方法開發(fā)中可以參考。
常見表面活性劑的種類及臨界膠束濃度
膠束的概念由Mcbain在1925年首次提出,認(rèn)為當(dāng)濃度升至一定值時,表面活性劑分子在水溶液中從單體締合為“膠態(tài)聚集態(tài)”,并稱之為“膠束”,所形成的這些膠束是熱力學(xué)穩(wěn)定的,從而將形成膠束時的濃度稱之為臨界膠束濃度,簡稱CMC。
一般認(rèn)為,在表面活性劑濃度不大時,沒有其他添加劑的溶液中膠束大多呈球狀,在十倍于CMC或更濃的溶液中,膠束一般為非球狀,如棒狀;隨著溶液濃度的不斷增加,棒狀膠束聚集呈束狀,濃度更大時形成層狀。
含有表面活性劑溶液中一旦形成了膠束后,溶液的一系列化學(xué)性質(zhì)將會會發(fā)生改變,例如表面張力、滲透壓、潤濕、增溶、乳化、起泡等。CMC受無機(jī)鹽、有機(jī)添加劑和氫離子濃度的影響。
USP表中所列表面活性劑并不全面,不能排除未列出的表面活性劑。其他表面活性劑,如羥丙基β-環(huán)糊精,已被用來作為溶出介質(zhì)添加劑提高難溶性化合物的溶解度。在這些表面活性劑中最常用有CTAB、SDS、吐溫80和Triton X-100。
根據(jù)USP規(guī)定,一般情況下,表面活性劑的濃度應(yīng)高于它的CM,但在實際工作中往往低于CMC濃度或在其范圍內(nèi)的情況也能夠使溶出符合要求,因此USP的規(guī)定并不代表一定要高于CMC濃度,應(yīng)具體問題具體分析。
不同級別(或純度)的表面活性劑會影響藥物的溶解度,因此要對表面活性劑的級別和純度進(jìn)行詳細(xì)的對比研究和必要的控制,例如,SDS應(yīng)使用高純度級并固定廠家來源。吐溫80的純度和來源影響外觀(顏色)及其中的雜質(zhì)含量,在使用HPLC方法進(jìn)行分析時,不同來源的吐溫80往往會表現(xiàn)出不同的雜質(zhì)行為,對色譜柱及色譜條件要求較高。此外,反離子或pH值可能會影響表面活性劑溶液的溶解性或穩(wěn)定性,例如,當(dāng)含有SDS的磷酸鹽緩沖液中鉀鹽濃度為0.5mol/L時,就會形成沉淀析出,但是使用其鈉鹽制備含有SDS的介質(zhì)時,就可以避免這種現(xiàn)象發(fā)生。
關(guān)于表面活性劑的使用量,在《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》中規(guī)定:表面活性劑濃度推薦在0.01%-1.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增考察,特殊品種可適度增加濃度。說明表面活性劑通??疾煸?.01%-1.0%之間,必要時可以考慮超過上述濃度,此時應(yīng)有研究說明。
日本《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則2012版》中規(guī)定:吐溫-80的濃度應(yīng)從0.01%、0.1%、0.5%和1.0%(W/V)依次遞增。增加時,只要pH1.2、pH4.0和pH6.8任何一個介質(zhì)中,參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上,則設(shè)定該介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗用最低濃度。如果遞增至最高濃度,參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率仍達(dá)不到85%,則設(shè)定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗用濃度。如果吐溫-80與藥物本身或添加劑反應(yīng),影響藥物的溶出,則將緩沖溶液從磷酸二氫鈣換成磷酸二氫鈉,使用十二烷基硫酸鈉亦可。但使用十二烷基硫酸鈉的藥物溶解度,不能超過吐溫-80最大濃度的溶解度。
USP等國外藥典標(biāo)準(zhǔn)或FDA溶出數(shù)據(jù)庫中公開的含有表面活性劑的溶出介質(zhì)一般都含有較高的濃度,往往不具有區(qū)分力,需要降低濃度進(jìn)行對比研究。進(jìn)行不同種類的表面活性劑的不同濃度篩選時,可以使用6杯或12杯溶出儀進(jìn)行篩選,如每種介質(zhì)平行做2片參比制劑(或仿制制劑),一次可以做3或6種,或者不同濃度的對比試驗。目標(biāo)是確定使藥物在合適時間(如60-120min)達(dá)到85%以上所需要的最低量。表面活性劑逐漸增加的濃度也常見0%、0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、2.0%情況,研究時宜逐級進(jìn)行考察。
3、使用表面活性劑時的案例分析
表面活性劑的種類、濃度、來源、純度、級別、與介質(zhì)中添加劑的相容性問題是常規(guī)考察項,必須進(jìn)行研究。除此之外,表面活性劑與藥物本身的相互作用情況也不容忽視。
案例1:藥物與SDS發(fā)生相互作用
藥物離子與表面活性劑之間的離子對相互作用在溶出介質(zhì)中經(jīng)常發(fā)生,可導(dǎo)致藥物溶出不完全。本例中堿性藥物B(pKa為4.9、5.6)在pH4.5以下溶解度很高,沒有區(qū)分力,因此考察4.5以上的溶出情況,而由于在此范圍內(nèi)溶解度又很低,因此考慮加入SDS進(jìn)行考察。
藥物B的化學(xué)結(jié)構(gòu)
藥物B的pH-溶解度曲線
研究中發(fā)現(xiàn),在含有低于CMC濃度的SDS的pH4.5介質(zhì)中形成了不溶性鹽,影響了藥物的溶解度和制劑的潤濕性,而在高pH時這種現(xiàn)象不明顯。pH4.5介質(zhì)中,當(dāng)SDS濃度高于CMC濃度時,其溶出也比不加SDS的情況慢。
藥物B與SDS成鹽示意圖
含不同濃度SDS的pH4.5介質(zhì)溶出曲線
藥物B在不同SDS濃度pH4.5、pH5.5、pH6.8介質(zhì)中的溶解度
根據(jù)上述研究,最后選擇了非離子表面活性劑。本例說明在對離子型藥物進(jìn)行溶出研究時,應(yīng)考慮到藥物與離子型表面活性劑的相容性,相容性與介質(zhì)pH環(huán)境、緩沖液種類、離子強(qiáng)度等有關(guān)。
本例藥物B在pH4.5介質(zhì)中的溶出低是由于介質(zhì)中加入SDS形成難溶性鹽引起的,這種情況在體內(nèi)可能是并不存在的,也許藥物B已經(jīng)滿足BE了。因此,對于堿性藥物,需要注意介質(zhì)中加入SDS后可能導(dǎo)致錯誤的判斷。
案例2:表面活性劑溶液增加了藥物的穩(wěn)定性
利福平與異煙肼復(fù)方制劑在進(jìn)行溶出曲線測定時發(fā)現(xiàn)利福平在0.1N鹽酸中不穩(wěn)定,發(fā)生降解。由于利福平在水中不溶,因此采用了0.4%SDS溶液進(jìn)行了研究,結(jié)果表明在整個分析檢測過程中無降解。而且,0.4%SDS溶液的體內(nèi)外相關(guān)性很好。
利福平在酸溶液中的降解情況(3、4為兩個降解物峰)
利福平在0.4%SDS溶液中的情況(無3、4兩個降解物峰)
通過總結(jié)可知,表面活性劑在溶出過程中可能涉及如下作用:降低溶出介質(zhì)表面張力、增加制劑潤濕性促進(jìn)了藥物溶出;與藥物不相容(成鹽或促進(jìn)降解),降低了藥物溶出;與介質(zhì)不相容(如SDS與鉀鹽),形成沉淀;使藥物在表面活性劑溶液中更穩(wěn)定等。其他類型的表面活性劑在使用時(如溶出或處方中用到),類似問題也需引起總結(jié)和思考。
參考文獻(xiàn)
1、USP:溶出度方法的開發(fā)與驗證
2、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》
3、《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則2012版》
4、Zongyun Huang,Shuchi Parikh,William P.Fish.Interactions between a poorly soluble cationic drug and sodium dodecylsulfate in dissolution medium and their impact on in vitro dissolution behavior[J].International Journal of Pharmaceutics,535(2018)350–359
5、K.C.Jindal,R.S.Chaudhary,A.K.Singla,S.S.Gangwal,S.Khanna.Dissolution test method for rifampicin—isoniazid fixed dose formulations[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,Volume 12,Issue 4,April 1994,Pages 493-497